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IC大未来1:探索生命起源

时间:2018-10-14 09:45来源:Compotech 作者:任苙萍 点击:
"生医电子"的憧憬与现实
当半导体和生医两强共舞,能发挥多少综效?美好憧憬 vs. 现实境遇,是否存在意外落差?日前由国际半导体产业协会 (SEMI) 与生医产业创新推动方案执行中心 (BioMed Taiwan) 共同举办、交通大学生医电子转译研究中心协办的第一届"数字医疗论坛",对此有深入检视与探讨。
 
植入式生医电子,解析生物电信号传递
晶祈生技 (Iridium Medical Technology) 执行长范龙生指出,生物细胞带电、与电子工程拥有类似传送电信号的结构,两者的首次相会早在八个世纪之前就开始。台湾历经多年发展,在电子信息和生医已有厚实根基;惟在组件、技术强项之外,还须加强与产品概念与领域知识 (Domain Know-how) 的结合,例如:须迁就于生物组织的不规则形状、理解生物神经网络的语言、植入式生医电子产品的生命周期长达数十年等;尤其,"眼睛是大脑的延伸",可解析信号链传递以侦测某些疾病。
 
照片人物:晶祈生技执行长范龙生
 
然而,如何将内建无线收发器的电子侦测器件植入眼睛,又不伤害视网膜及附近的血管、神经,还能精确做球面影像辨识和信号处理是成败所在。交通大学生医电子转译研究中心讲座教授暨创办人吴重雨亦倾力将电信号链接生医应用,且已在"癫痫"研究取得成果。他解释,这是一种因脑部异常放电所导致的反复疾病,全球约有 1% 人口罹患此症;当神经电流扩散到知觉区会引发昏厥、至运动区则会造成颤抖,为个人生活与社会活动带来极大不便,多数以药物控制,顽固型的重症者须开刀切除部分脑组织,但恐有丧失记忆或肢体失能的后遗症。
 
封装技术成生医电子瓶颈
于是,医界尝试利用"电流"刺激迷走神经或做脑深层电刺激 (Deep Brain Stimulation) 以达抑制效果;但此法不宜全天候实施、以免过犹不及。现今更先进的方法是:建立"闭回路式脑部电刺激系统",当侦测到癫痫即将发作才施予适当刺激,这当然就与半导体脱不了关系,须留意三大面向:1.由于更换电池须回医院手术,系统须以超低功耗运作且自行供电;2.精准刺激,避免副作用;3.智能化操作,根据发作频率及程度释放不同大小的电流。交大生医电子研究团队已成功开发侦测癫痫的单芯片 (SoC),参数设置完成即可植入大脑表层。
 
照片人物:交通大学生医电子转译研究中心讲座教授暨创办人吴重雨
 
若算法判定癫痫将袭,器件能在一秒内给予 3mA 电流刺激,且能避免电流累积在脑部形成伤害;经实证,它能在 0.76 秒内完成侦测,正确率为 97.8%、敏感度达 96%。不过,在商品化途中,碍于学校无法进行人体试验,因而成立"晶神医创公司"专责相关业务。除了植入式产品,也可做成外用医疗仪器、供医师触控脑细胞定位 (Brain Mapping) 并启动电刺激;未来,该团队还拟进军放置于胸口的体外"脉冲波产生器"(Impulse Generator, IPG)。但吴重雨却不禁深感遗憾:台湾半导体产业并无完全密封、符合导电需求且与生医材料兼容的封装技术。
 
边缘节点推论,便于临床实时获知检测结果
云端服务器代工大厂广达电脑 (Quanta) 近年亦积极投入生医,正致力于将个人医护系统部署到家庭及移动设备,并把所有数据聚合到云端;副总暨技术长张嘉渊坦承,对他们而言,从 Box Maker 转型成"以使用者为中心"是极大挑战。他认为,人体是生医最直接的大数据来源,将可触发不同物联网 (IoT) 需求,但这些数据量将大到无法以人力判断,须通过人工智能 (AI) 计算;张嘉渊强调,有些时效性及私密性高的作业只能在边缘设备 (Edge) 进行推论 (inference),而将 AI 算法导入终端设备、与将它放到云端部署服务截然不同。
 
照片人物:广达电脑副总暨技术长张嘉渊
 
张嘉渊指出,在去中心化的 5G 时代来临后,整个通信架构将更趋分散;而终端资源不如云端充裕,更需半导体技术奥援。此外,并非所有情境皆有在人体放置传感器的必要,例如,欲侦测婴儿睡觉时的呼吸频率?孕胎生长状况?糖尿病患的肢体末梢血液循环?脉搏跳动表征?只要将摄影的细微变动重点放大即可洞悉,不需冒着被传感器干扰的风险。十分推崇基因定序 (Gene Sequencing) 的体学生技 (Personal Genomics) 董事长李锺熙,亦认同实时检测的迫切性——临床要求"实时"获知结果,与半导体合作开发更小、更便于携带的设备势在必行。
 
DNA,编写生命演化剧本
李锺熙阐述,人从受精卵发展至成人约有 37 亿个细胞,每个细胞会按照"既定剧本"演化,而最初受精卵所命定的整套 DNA (脱氧核糖核酸),就是这个剧本的来源,主宰着人们整个生命系统。科学家自 1952 年发现 DNA 结构以来,1970 年便着手研究如何剪接某些 DNA 并应用于药物,直至 1989~2003 年间才开启对整体系统的关注,近几年更扩展至"精准医疗"的临床实验阶段,对于精准度、时效和成本的要求更高;而现行收集大量 DNA 信息、再集中于实验室做定序的方式虽可降低成本,但需时 2~3天、甚至一周以上,明显缓不济急。
 

照片人物:体学生技董事长暨台湾生物产业发展协会理事长李锺熙
 
同时身兼台湾生物产业发展协会理事长的李锺熙进一步介绍,DNA 是稳定的化学结构,将对称的双股螺旋拿掉单股,就能看出不同生物个体 (包括动物、植物、细菌等) 的基因序列;DNA 因为具备以下特性,可与科技连手做广泛应用:
1. 由 A、T、C、G 四个单元排列组合而成,可将它们做 0、1 二元数字化,并将整个序列视为一个功能性架构;
2. 可高度压缩、记录大量生物信息,对照当下高密度的 microSD,容量足足多出 10 的 7 次方;
3. 持续性佳,若无遭受过度破坏,四亿年前的 DNA 迄今仍可精确侦测;
 
他表示,生物科技其实就是一个数字网络,任何身、心病痛皆会"写入"DNA;经由基因侦测、读取,可据以诊断和治疗。为求效率,目前的次世代基因定序 (NGS) 多采用短序列的拼凑定序,但若片段过短会耗费很多时间、且错失突变过程中的重要信息,不利于诊断;反之,读取长度越长,越容易看出结构变化,同样需要借助半导体与光学技术,可惜台湾欠缺跨域整合,设计和封装能力亦有待改善,似乎不如想象中具有优势。有鉴于此,体学生技试图基于化学原理发展检测产品,可在 300 秒内完成单一 DNA 定序,原型样品预计明年初问世。
 
纳米级分子检测,助攻精准医疗&P4医学
李锺熙透露,体学生技的远程目标是将这些 DNA 序列汇总成搜索引擎并以浏览器呈现,借由类似关键词比对再加快检测速度。电子工程出身、曾在 IC 设计业闯荡且擅长脑波信号处理的瀚源生医 (Helios Bioelectronics) 副总刘怡劭帮腔说,无论精准医疗或"P4"医学——Preventive (预防)、Predictive (预测)、Personalized (个人化)、Participatory (参与) 皆显示,个人基因变异与发病机率和疗效皆高度相关,欲实现预测或预防,受测者必须参与其中,半导体科技就是最好的媒介;惟生医和电子各自存在许多未知,须设法先固定住一端的变量,尽可能单纯化。
照片人物:瀚源生医副总刘怡劭
 
刘怡劭指出,举凡 DNA、蛋白质、细胞或生理系统的源头,都是纳米级 (nanometer) 以下的"分子"(molecules) 结构。要量测这些小分子的传感器,尺度 (Scale) 也要能匹配才行,只有半导体技术能驾驭纳米级量测;这也是为何有些光学量测转投电子阵营之故。另生医传感器须排除本身的交互作用,才有利于确诊;瀚源生医专有的"纳米线场效晶体管"(nanowire FET) 平台,即是聚焦定点照护 (point-of-care) 应用而来,协助设备商建置小巧、敏锐、快速且低成本的传感器,平台上的 FET 阵列能量测并辨别锁定之"分子"的既有形态及电子交互效应。
 
"这是传统作法无法探测的",刘怡劭特别点出。片上 IC 可持续、动态收集目标分子和探针之间的律动反应、并比对频谱,可将每个受测者的健康状态汇整成个人档案,且可上传到云端做实时分析。他说明,半导体与生医的结合,从样品到正式商品化有很多关于工序、法规和材料的议题,有赖专业人士共同研究;例如,某些化学物质用于手机可行,但用在生医就会对信号处理造成干扰。在最后座谈会环节,生医产业创新推动方案 (BIIP) 执行中心执行长谢达斌亦直指,"表面化学"(Surface Chemistry) 是生医与半导体联姻的最大隔阂。
 
生医&半导体,有机、无机的美丽相遇
所幸,这部分学界能量强大,科技部冀能作为产学桥梁并筹组知识平台。谢达斌并提到,聚酰亚胺 (polyimide, PI) 可解决微型生物传感器/生物芯片链接、封装问题,是很大的进步;另基因定序工程在 MOSFET 之前的应用处理器 (AP) 须制作函式库 (Library),成功大学已建置整合函式库的 CMOS 兼容平台,让 NGS 开发者不需两个堆栈、就能在同一个 MOSFET 完成函式库到基因定序的前处理工作。台湾大学医学院教授杨泮池期许台湾能善用半导体优势,做破坏式创新、创造独特应用,从"人手一机"智能基因定序设备切入,或许是个好点子。
 
照片人物:(左起) 工研院生医所所长林启万、生医产业创新推动方案 (BIIP) 执行中心执行长谢达斌、体学生技董事长李锺熙、台湾大学医学院教授杨泮池、力晶半导体总经理王其国
 
工研院生医所所长林启万表示,无机硅材是今日半导体技术的推手,而有机材料是生命科学储存载体,有机、无机的相遇,将可带领我们走向美丽新境界。事实上,全球近 80% 的基因定序芯片皆是在台湾制造,与知名 NGS 厂商 Illumina 有合作关系的力晶半导体总经理王其国建议,想要与世界一流大厂争锋,须掌握别人无法取代的价值;而台湾用于生医的 20nm 工艺已很成熟,若能创建群聚效应,将有助于打开市场、扩增产线产能。主持人李锺熙总结,要在生医电子抢占先机,须克服以下难关:
1. 单有技术未必能获取市场规模效益,须由具备系统观的人从制高点驱动;
2. 前期投资惊人,Illumina 开发第一个原型就花费 2、3百万美元,亟需资金挹注;
3. 半导体与生医、光学等相异领域术业有专攻,且平台尺度与良率不一,整合不如想象简单,比利时微电子研究中心 (IMEC) 是少数佼佼者。

 

(责任编辑:homey)
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